Antibiyotikler nasıl çalışır? Beş hedef, beş sınıf

Bir antibiyotiğin işe yaraması için bakteriye zarar verirken konak hayvana zarar vermemesi gerekir. Bu, seçici toksisite olarak adlandırılır ve mümkün olmasının nedeni bakterinin, hayvan hücresinde bulunmayan ya da ondan yeterince farklı olan yapılara sahip olmasıdır.

Kullanımdaki antibiyotiklerin neredeyse tamamı beş hedeften birine yöneliktir. Bir antibiyotiğin hangi gruba ait olduğunu bilmek, neden bazı bakterilere etki edip bazılarına etmediğini ve direncin nasıl ortaya çıktığını anlamayı kolaylaştırır.

1. Hücre duvarı sentezi

Bakterilerin çoğu, hücre zarının dışında peptidoglikan adı verilen sert bir duvar taşır. Bu duvar, hücre içindeki yüksek basınca karşı bakteriyi bir arada tutar. Hayvan hücrelerinde böyle bir yapı yoktur — bu da onu ideal bir hedef yapar.

Betalaktamlar (penisilinler, sefalosporinler, amoksisilin gibi) peptidoglikan zincirlerini birbirine bağlayan enzimleri bloke eder. Bakteri büyürken duvarını onaramaz ve iç basınç altında parçalanır. Bu nedenle betalaktamlar genellikle bakterisidal (öldürücü) kabul edilir ve yalnızca aktif olarak çoğalan bakterilere etki eder.

Bu grubun en yaygın direnç mekanizması betalaktamaz enzimleridir: bakteri, antibiyotiğin halka yapısını parçalayan bir enzim üretir.

2. Protein sentezi

Bakteriler proteinlerini 70S ribozom üzerinde üretir; hayvan hücrelerinin ribozomu ise 80S’tir. Bu yapısal fark, en kalabalık antibiyotik grubunun dayanağıdır.

Ribozomun iki alt biriminden hangisinin hedeflendiğine göre alt gruplar ayrılır:

• Tetrasiklinler (doksisiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin) 30S alt birimine bağlanır ve yeni amino asidin ribozoma girmesini engeller.
• Aminoglikozidler (neomisin, gentamisin) 30S’e bağlanır ve genetik kodun yanlış okunmasına yol açar.
• Makrolidler (tilosin, eritromisin, tilmikosin), linkozamidler (linkomisin), amfenikoller (florfenikol) ve pleuromutilinler (tiamulin) 50S alt birimine bağlanarak büyüyen protein zincirinin uzamasını durdurur.

Bu grubun çoğu bakteriyostatiktir: bakteriyi öldürmez, çoğalmasını durdurur ve temizleme işini bağışıklık sistemine bırakır. Bu nedenle bağışıklığı baskılanmış hayvanlarda yanıt daha zayıf olabilir.

3. Nükleik asit sentezi

Bakterinin DNA’sı bölünme sırasında açılmalı ve yeniden sarılmalıdır. Bunu yapan enzimler DNA giraz ve topoizomeraz IV’tür.

Kinolonlar ve florokinolonlar (enrofloksasin, danofloksasin, marbofloksasin, flumekin) bu enzimleri bloke eder. DNA kopyalanamaz ve bakteri ölür — yani bu grup bakterisidaldir.

Florokinolonlar birçok ülkede kritik öneme sahip antimikrobiyaller arasında sayılır; bu da kullanımlarının bilinçli biçimde sınırlandırılmasının beklendiği anlamına gelir.

4. Folat yolu

Bakterilerin çoğu, DNA yapı taşları için gereken folatı kendisi üretmek zorundadır; hayvanlar ise folatı hazır olarak yemle alır. Bu fark, bir başka seçici hedef sağlar.

Sülfonamidler bu yolun bir basamağını, trimetoprim ise bir sonraki basamağını bloke eder. Bu nedenle ikisi çoğu zaman birlikte formüle edilir: aynı zinciri iki noktadan kesmek, tek başına her birinin etkisinden daha güçlü bir sonuç verir ve direnç gelişimini yavaşlatır. Bu ilkeye sinerji denir.

5. Hücre zarı

Son grup, bakterinin dış zarını doğrudan hedef alır. Polimiksinler (kolistin) gram negatif bakterilerin dış zarındaki lipopolisakkaritlere bağlanır ve zarın geçirgenliğini bozar; hücre içeriği dışarı sızar.

Kolistin, insan hekimliğinde son basamak seçeneklerden biri olduğu için birçok ülkede kullanımı özel olarak kısıtlanmıştır.

Özet tablo

Hedef	Sınıf örnekleri	Etki
Hücre duvarı	Penisilinler, sefalosporinler	Bakterisidal
Protein sentezi (30S)	Tetrasiklinler, aminoglikozidler	Çoğunlukla bakteriyostatik
Protein sentezi (50S)	Makrolidler, linkozamidler, amfenikoller, pleuromutilinler	Çoğunlukla bakteriyostatik
Nükleik asit	Florokinolonlar	Bakterisidal
Folat yolu	Sülfonamidler + trimetoprim	Birlikte bakterisidal
Hücre zarı	Polimiksinler	Bakterisidal

Neden bir antibiyotik her bakteriye etki etmez?

Bir antibiyotiğin etkili olabilmesi için hedefine ulaşması ve hedefin orada bulunması gerekir. Gram negatif bakterilerin ek bir dış zarı vardır; bu zar birçok molekülün girişini engeller. Mikoplazmaların ise hücre duvarı yoktur — bu yüzden hücre duvarını hedefleyen betalaktamlar mikoplazmalara etki etmez.

Hangi antibiyotiğin hangi durumda uygun olduğu; etken, hayvan türü, ilacın vücutta dağılımı ve ülkenizdeki ruhsat koşullarına bağlıdır. Bu karar, hayvanı gören veteriner hekime aittir.

Antibiyotik direncinin nasıl geliştiği ve nasıl yavaşlatılabileceği konusu için Antimikrobiyal direnç (AMR) nedir? yazımıza bakabilirsiniz.