Как работают антибиотики? Пять мишеней, пять классов

Чтобы антибиотик был полезен, он должен повреждать бактерию, не причиняя вреда организму-хозяину. Это называется избирательной токсичностью, и она возможна потому, что у бактерий есть структуры, которых в клетках животных либо нет вовсе, либо они устроены достаточно иначе.

Почти все применяемые антибиотики направлены на одну из пяти мишеней. Зная, к какой группе относится препарат, гораздо легче понять, почему он действует на одни бактерии и не действует на другие и как возникает устойчивость.

1. Синтез клеточной стенки

Большинство бактерий несёт снаружи клеточной мембраны жёсткую стенку из пептидогликана. Эта стенка удерживает клетку целой при высоком внутреннем давлении. В клетках животных подобной структуры нет — что делает её идеальной мишенью.

Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, амоксициллин и родственные им) блокируют ферменты, сшивающие цепи пептидогликана. Растущая бактерия не может восстанавливать стенку и разрушается под собственным внутренним давлением. Поэтому бета-лактамы обычно считаются бактерицидными (убивающими) и действуют только на активно делящиеся бактерии.

Классический механизм устойчивости к этой группе — ферменты бета-лактамазы: бактерия вырабатывает фермент, разрывающий кольцевую структуру антибиотика.

2. Синтез белка

Бактерии строят белки на 70S-рибосоме; у клеток животных рибосома 80S. Это структурное различие лежит в основе самой многочисленной группы антибиотиков.

Подгруппы различаются тем, с какой из двух субъединиц рибосомы они связываются:

• Тетрациклины (доксициклин, окситетрациклин, хлортетрациклин) связываются с субъединицей 30S и не дают новой аминокислоте войти в рибосому.
• Аминогликозиды (неомицин, гентамицин) связываются с 30S и вызывают ошибочное считывание генетического кода.
• Макролиды (тилозин, эритромицин, тилмикозин), линкозамиды (линкомицин), амфениколы (флорфеникол) и плевромутилины (тиамулин) связываются с субъединицей 50S и останавливают удлинение растущей белковой цепи.

Большинство препаратов этой группы бактериостатические: они не убивают бактерию, а останавливают её размножение, оставляя «уборку» иммунной системе. Поэтому у животных с подавленным иммунитетом ответ на лечение может быть слабее.

3. Синтез нуклеиновых кислот

ДНК бактерии при делении должна расплетаться и вновь скручиваться. Это делают ферменты ДНК-гираза и топоизомераза IV.

Хинолоны и фторхинолоны (энрофлоксацин, данофлоксацин, марбофлоксацин, флумеквин) блокируют эти ферменты. ДНК не может копироваться, и бактерия погибает — то есть эта группа бактерицидна.

Во многих странах фторхинолоны отнесены к критически важным антимикробным препаратам; это означает, что их применение должно сознательно ограничиваться.

4. Фолатный путь

Большинству бактерий приходится самим синтезировать фолат, необходимый для построения предшественников ДНК; животные же получают фолат в готовом виде с кормом. Это различие даёт ещё одну избирательную мишень.

Сульфаниламиды блокируют один этап этого пути, а триметоприм — следующий. Именно поэтому их так часто формулируют вместе: разрыв одной и той же цепи в двух местах даёт более сильный результат, чем каждый компонент по отдельности, и замедляет развитие устойчивости. Этот принцип называется синергизмом.

5. Клеточная мембрана

Последняя группа действует непосредственно на наружную мембрану бактерии. Полимиксины (колистин) связываются с липополисахаридами наружной мембраны грамотрицательных бактерий и нарушают её проницаемость; содержимое клетки вытекает наружу.

Поскольку колистин относится к препаратам последнего резерва в медицине человека, его применение у животных во многих странах особо ограничено.

Сводная таблица

Мишень	Примеры классов	Действие
Клеточная стенка	Пенициллины, цефалоспорины	Бактерицидное
Синтез белка (30S)	Тетрациклины, аминогликозиды	Преимущественно бактериостатическое
Синтез белка (50S)	Макролиды, линкозамиды, амфениколы, плевромутилины	Преимущественно бактериостатическое
Нуклеиновые кислоты	Фторхинолоны	Бактерицидное
Фолатный путь	Сульфаниламиды + триметоприм	В комбинации бактерицидное
Клеточная мембрана	Полимиксины	Бактерицидное

Почему один антибиотик не действует на все бактерии?

Чтобы антибиотик сработал, он должен достичь своей мишени, а мишень должна там присутствовать. У грамотрицательных бактерий есть дополнительная наружная мембрана, не пропускающая многие молекулы. У микоплазм клеточной стенки нет вовсе — именно поэтому бета-лактамы, мишень которых — клеточная стенка, на микоплазмы не действуют.

Какой антибиотик уместен в конкретном случае, зависит от возбудителя, вида животного, распределения препарата в организме и условий регистрации в вашей стране. Это решение принадлежит ветеринарному врачу, осматривающему животное.

О том, как развивается устойчивость к антибиотикам и как её можно замедлить, читайте в статье Что такое антимикробная резистентность (АМР)?