كيف تعمل المضادات الحيوية؟ خمسة أهداف وخمس فئات

لكي يكون المضاد الحيوي مفيدًا، يجب أن يُلحق الضرر بالبكتيريا من دون أن يضرّ بالحيوان العائل. يُعرف هذا بمبدأ السمّية الانتقائية، وهو ممكن لأن البكتيريا تمتلك بنى لا توجد في الخلية الحيوانية أصلًا أو تختلف عنها اختلافًا كافيًا.

تتوجه المضادات الحيوية المستخدمة كلها تقريبًا إلى واحد من خمسة أهداف. ومعرفة الفئة التي ينتمي إليها مضاد حيوي ما تسهّل فهم سبب تأثيره في بعض أنواع البكتيريا دون غيرها، وكيفية نشوء المقاومة.

1. تخليق الجدار الخلوي

تحمل معظم البكتيريا خارج غشائها الخلوي جدارًا صلبًا يسمى الببتيدوغليكان. يحفظ هذا الجدار تماسك البكتيريا في مواجهة الضغط الداخلي المرتفع للخلية. ولا يوجد في الخلايا الحيوانية بناء مماثل — وهذا ما يجعله هدفًا مثاليًا.

تعطّل البيتا-لاكتامات (مثل البنسلينات والسيفالوسبورينات والأموكسيسيلين) الإنزيمات التي تربط سلاسل الببتيدوغليكان بعضها ببعض. فلا تستطيع البكتيريا أثناء نموها ترميم جدارها، وتتمزق تحت ضغطها الداخلي. لهذا تُعدّ البيتا-لاكتامات عمومًا قاتلة للبكتيريا، وهي لا تؤثر إلا في البكتيريا التي تتكاثر بنشاط.

وأشيع آليات المقاومة تجاه هذه المجموعة هي إنزيمات البيتا-لاكتاماز: إذ تنتج البكتيريا إنزيمًا يفكك البنية الحلقية للمضاد الحيوي.

2. تخليق البروتين

تصنع البكتيريا بروتيناتها على الريبوسوم 70S؛ في حين أن ريبوسوم الخلايا الحيوانية من النوع 80S. وهذا الفرق البنيوي هو أساس أكبر مجموعات المضادات الحيوية عددًا.

وتتمايز المجموعات الفرعية بحسب أي من وحدتَي الريبوسوم تستهدف:

• ترتبط التتراسيكلينات (الدوكسيسيكلين، الأوكسي تتراسيكلين، الكلورتتراسيكلين) بالوحدة الفرعية 30S وتمنع دخول الحمض الأميني الجديد إلى الريبوسوم.
• ترتبط الأمينوغليكوزيدات (النيومايسين، الجنتاميسين) بالوحدة 30S وتؤدي إلى قراءة خاطئة للشيفرة الوراثية.
• ترتبط الماكروليدات (التايلوزين، الإريثروميسين، التيلميكوزين) واللينكوزاميدات (اللينكومايسين) والأمفينيكولات (الفلورفينيكول) والبلوروموتيلينات (التيامولين) بالوحدة الفرعية 50S فتوقف استطالة سلسلة البروتين النامية.

ومعظم هذه المجموعة موقف لنمو البكتيريا: فهي لا تقتل البكتيريا بل توقف تكاثرها، وتترك مهمة التخلص منها لجهاز المناعة. ولهذا قد تكون الاستجابة أضعف في الحيوانات ذات المناعة المثبطة.

3. تخليق الأحماض النووية

يجب أن ينفتح الحمض النووي (DNA) للبكتيريا أثناء الانقسام ثم يُعاد لفّه. والإنزيمان اللذان يؤديان ذلك هما جيراز الدنا (DNA gyrase) والتوبوإيزوميراز الرابع (topoisomerase IV).

تعطّل الكينولونات والفلوروكينولونات (الإنروفلوكساسين، الدانوفلوكساسين، الماربوفلوكساسين، الفلوميكين) هذين الإنزيمين؛ فلا يمكن نسخ الحمض النووي وتموت البكتيريا — أي أن هذه المجموعة قاتلة للبكتيريا.

وتُصنَّف الفلوروكينولونات في بلدان كثيرة ضمن مضادات الميكروبات ذات الأهمية الحرجة؛ وهذا يعني أن استخدامها يُتوقع أن يُقيَّد عن وعي وقصد.

4. مسار الفولات

تضطر معظم البكتيريا إلى تصنيع الفولات اللازم لبناء لبنات الحمض النووي بنفسها؛ بينما تحصل الحيوانات على الفولات جاهزًا من العلف. ويوفر هذا الفرق هدفًا انتقائيًا آخر.

تعطّل السلفوناميدات إحدى خطوات هذا المسار، بينما يعطّل التريميثوبريم الخطوة التالية. ولهذا كثيرًا ما يُصاغ الاثنان معًا: فقطع السلسلة نفسها من نقطتين يعطي نتيجة أقوى من تأثير كل منهما على حدة، ويبطئ نشوء المقاومة. ويسمى هذا المبدأ التآزر.

5. الغشاء الخلوي

تستهدف المجموعة الأخيرة الغشاء الخارجي للبكتيريا مباشرة. إذ ترتبط البوليميكسينات (الكوليستين) بعديد السكاريد الشحمي في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الغرام وتخل بنفاذيته؛ فيتسرب محتوى الخلية إلى الخارج.

ولأن الكوليستين أحد خيارات الملاذ الأخير في الطب البشري، فإن استخدامه مقيَّد تقييدًا خاصًا في بلدان كثيرة.

جدول تلخيصي

الهدف	أمثلة على الفئات	التأثير
الجدار الخلوي	البنسلينات، السيفالوسبورينات	قاتل للبكتيريا
تخليق البروتين (30S)	التتراسيكلينات، الأمينوغليكوزيدات	موقف لنمو البكتيريا في الغالب
تخليق البروتين (50S)	الماكروليدات، اللينكوزاميدات، الأمفينيكولات، البلوروموتيلينات	موقف لنمو البكتيريا في الغالب
الأحماض النووية	الفلوروكينولونات	قاتل للبكتيريا
مسار الفولات	السلفوناميدات + التريميثوبريم	قاتل للبكتيريا عند الجمع بينهما
الغشاء الخلوي	البوليميكسينات	قاتل للبكتيريا

لماذا لا يؤثر مضاد حيوي واحد في كل البكتيريا؟

لكي يكون المضاد الحيوي فعالًا يجب أن يصل إلى هدفه وأن يكون الهدف موجودًا هناك أصلًا. فالبكتيريا سالبة الغرام تمتلك غشاءً خارجيًا إضافيًا يمنع دخول كثير من الجزيئات. أما الميكوبلازما فلا جدار خلويًا لها أساسًا — ولهذا لا تؤثر فيها البيتا-لاكتامات التي تستهدف الجدار الخلوي.

ويتوقف تحديد المضاد الحيوي المناسب في كل حالة على العامل الممرض، ونوع الحيوان، وتوزّع الدواء في الجسم، وشروط الترخيص في بلدكم. وهذا القرار يعود إلى الطبيب البيطري الذي يفحص الحيوان.

وللاطلاع على كيفية نشوء مقاومة المضادات الحيوية وسبل إبطائها، يمكنكم مراجعة مقالنا ما هي مقاومة مضادات الميكروبات (AMR)؟